Katekolaminer tjener til stabil intercellulær kommunikation

Hormonenes rolle i menneskekroppens liv er uvurderlig, fordi de regulerer og understøtter alle vitale funktioner. Der er hormoner, der konstant bidrager til organers funktion. Men ikke mindre vigtige er dem, der frigøres i blodet, når visse betingelser forekommer. Sidstnævnte inkluderer binyrehormoner - katekolaminer, som vil blive diskuteret i denne artikel.

Hvad er katekolaminer?

Katekolaminer - hormoner produceret af binyrerne, de er også neurotransmittere, der giver intercellulær sammenkobling i nervesystemet.

Den biologiske aktivitet af katekolaminer er bred. De deltager aktivt i metabolske processer, understøtter det indre miljø i kroppen, påvirker stofskiftet i væv, det centrale nervesystem fungerer, aktiverer hypofysen og hypothalamus.

Mængden af ​​produktion af katekolaminer skyldes en persons mentale og fysiske tilstand. Med øget stress, stærke følelser såvel som med nogle sygdomme stiger antallet markant.

Adrenalin frigøres i blodet under intens fysisk eller følelsesmæssig stress. Det kaldes også "frygtens hormon". Når en person oplever alvorlig frygt eller angst, øges koncentrationen af ​​adrenalin i blodet markant. Med frigivelse af adrenalin i blodet kan positive og negative sider observeres.

Fra de positive sider:

  • i stressede situationer giver adrenalin en vitalitet, aktivitet, øger musklernes motoriske funktion;
  • indsnævrer blodkar og aktiverer en hastighed med blod til hjerte, muskler, lunger, hvilket betyder, at det er meget lettere for en person at klare svære, overvældende opgaver;
  • forbedrer mentale evner, hukommelse, logik;
  • øger smertetærsklen i chokssituationer;
  • luftvejene udvides, mens belastningen på hjertet reduceres.

Fra de negative sider:

  • en kraftig stigning i blodtrykket;
  • med et regelmæssigt adrenalinrus, udtømmes binyremedulla, som et resultat af hvilket binyresvigt kan udvikle sig;
  • regelmæssig adrenalinrus ødelægger gradvist en persons interne ressourcer, der ikke er i stand til fuldt ud at komme sig.

Norepinephrin kaldes også "raserihormonet", da der sammen med frigørelsen af ​​dette hormon i blodet observeres en reaktion af aggression samt en kraftig bølge. Koncentrationen af ​​noradrenalin øges med fysisk anstrengelse, i en stressende situation, med blødning og andre omstændigheder, hvor en omstrukturering af kroppen er nødvendig. Virkningen af ​​dette hormon forårsager en kraftig indsnævring af blodkar og spiller derfor en vigtig rolle i reguleringen af ​​blodstrømmen og hastigheden. Et forhøjet niveau af noradrenalin er i nogle tilfælde et tegn på alvorlige sygdomme: slagtilfælde, hjerteanfald, stofmisbrug, alkoholisme såvel som mentale patologier.

Dopamin er et "fornøjelseshormon" og en neurotransmitter, der stiger i kroppen, når en person oplever behagelige følelser. Dette hormon er ansvarlig for den psyko-emotionelle tilstand, det understøtter menneskelig præstation, hjerne og hjertefunktion, forhindrer depression og ophobning af overvægt, forbedrer opmærksomheden og hukommelsen, regulerer motorisk aktivitet, påvirker læring og motivation og udfører også mange andre positive funktioner i kroppen.

Mangel på dopamin kan forårsage metaboliske problemer, depression, apati, irritabilitet. Det provoserer også farlige sygdomme: Parkinsons sygdom, diabetes, dyskinesi, hjerte-kar-sygdomme. Hvis der observeres en årsagsløs stigning i dopamin, kan dette indikere tilstedeværelsen af ​​tumorer.

Syntese af katekolaminer

Katekolaminer syntetiseres i hjernen og binyremedulla. Tyrosin er forløberen for catecholamines, hvorfra de faktisk dannes under påvirkning af flere enzymer..

Hoved- og slutproduktet ved syntese af catecholamines er adrenalin. Dette hormon producerer 80% af alle katekolaminer i medulla. Adrenalin dannes ikke uden for medulla.

Skematisk er syntesen af ​​katekolaminer som følger:

Tyrazin - DOPA (3,4 - dioxifelalanin) - Dopamin - Norepinephrin - Adrenalin

Funktioner af katekolaminer

Virkningerne af katekolaminer strækker sig til næsten alle kropsfunktioner. Deres hovedmål er hjertet, blodkar, hjerne, lever, LCD, muskler, bronchier.

Overvej de direkte og indirekte virkninger af katekolaminer på kroppen.

Direkte effekter

  • Det kardiovaskulære system

Katekolaminer skaber spasmer i de subkutane kar, slimhindens kar og nyrer. Aktivér også forbedret blodcirkulation i musklerne..

Under handling af katekolaminer trækkes musklerne i hjertet og myokardiet ofte sammen, derudover øges hjertets ydelse, og hastigheden for ophidselse stiger. Myokard iltmætning øges, hvilket er meget vigtigt for mange hjertesygdomme.

Katekolaminer aktiverer metaboliske processer og stimulerer også nedbrydningen af ​​visse energiressourcer. Accelerere strømmen af ​​energi, der fremmer den intensive frigivelse af vigtige underlag i blodet.

  • Indre organer

Hos kvinder, under påvirkning af katekolaminer, forekommer ægløsning og transport af ægget gennem rørene, hos mænd, de bidrager til frigørelse af sæd under ejakulation. Catecholamines slapper også af musklerne i tarmen og blæren..

Indirekte effekter

Catecholamines påvirker udskillelsen af ​​mange hormoner, herunder vigtige såsom progesteron, thyroxin, insulin, renin, gastrin.

Deres effekt på kroppen under chokssituationer, skader bemærkes. Her er hormoner involveret i at mobilisere underlaget og opretholde en stabil blodgennemstrømning.

Under træning hjælper de med at øge hjertets output og opretholde blodgennemstrømningen.

Hormoner regulerer mange vitale processer i kroppen, og enhver ubalance kan forårsage en betydelig funktionsfejl i en persons organer og systemer. Kun den harmoniske interaktion mellem alle biologiske stoffer og organer sikrer et normalt og lykkeligt liv.

Katekolaminer: Definition, Egenskaber hos grupperepræsentanter, Betydningen af ​​bestemmelse af katekolaminer i urin og blod, Brug i medicin

Definition

Catecholamines er hormonerne norepinephrin og adrenalin, som dannes fra aminosyren tyrosin gennem dopamin i specielle strukturer (kromaffinceller) i binyremedulla og delvis i nervesynapser. Efter kemisk struktur indeholder de kernen i pyrocatechol. Derfor kaldes disse stoffer catecholamines (CA). Synonymer - catecholamines, phenylethylamines.

Catecholamines (Kilde: https://www.researchgate.net/figure/Catecholamine-catabolism-Catecholamines-are-deactivated-by-L-monoamine-oxidase-MAO-and_fig4_230677178)

I kroppen udfører rumfartøjer to funktioner:

  • hormonelle (reducer produktionen af ​​skjoldbruskkirtelhormoner);
  • neurotransmitter (handling på den sympatiske deling af nervesystemet, der forårsager angst).

Katekolaminer, hvad er det, ganske enkelt sagt? Dette er stresshormoner, der øges i blodet under intensivt fysisk arbejde..

Norepinephrin og dopamin er hovedsageligt til stede i nervevævet..

Video: Noradrenalin - Vyacheslav Dubynin

Med en nerveimpuls aktiveres katekolaminer. Norepinephrin frigives, som når de følsomme receptorer, interagerer med det. Hvis forbindelsen er løs, bryder den ned. Tæt bundet til receptoren forvandles norepinephrin til adrenalin. Alle disse reaktioner i kroppen forekommer under påvirkning af specifikke enzymer og kaldes biokemi af CA..

Grupperepræsentative egenskaber

Dopamin (dopamin)

Det giver nervetransmission mellem synapser (stedet for kontakt mellem to neuroner), der tilvejebringer kognitiv aktivitet: tænkning, beslutningstagning, bestemmelse af mening. Det medfører også en fornøjelse og fungerer som en ”fixer” af færdigheder. I lave koncentrationer sænker dopamin blodtrykket ved høje virkninger på alfa-adrenerge receptorer, hvilket forårsager vasokonstriktion og øget blodtryk, øger hjerterytmen.

Video: Dopamine (Dopamine): Supermotivation

Adrenalin (epinefrin)

"Frygthormonet" øger tonen i det sympatiske (adrenergiske) nervesystem. Dette kan ses ved den hurtige hjerterytme, når det frigives i blodet efter en pludselig indtræden af ​​stress..

Video: Den mest stressende hormon - Adrenalin

Norepinephrine (norepinephrine)

”Ragehormonet” fungerer som en formidler af den sympatiske NS. Under dens indflydelse stiger aggression og muskelstyrke. Som regel forbereder en person sig selv på dens udvikling, jeg planlægger mine eventyr.

Video: Norepinephrine, Being a Predator!

Således påvirker katekolaminer i blodet kulhydrat-, nitrogen-, lipid-, mineral- og energiudvekslingen i kroppen:

  • bidrage til syntesen af ​​glukose fra fruktose og galactose;
  • forbedre frigivelsen af ​​frie fedtsyrer og glycerin fra fedtvæv i blodet;
  • under stress øges vævets iltforbrug og fremskynder oxidationen af ​​fedtsyrer;
  • med langvarig stress udtømmes lagrene med glykogen i leveren, og under handling af katekolaminer begynder proteinnedbrydning;
  • reducer insulinproduktionen.

Alle disse reaktioner er rettet mod at give kroppens celler indre energi. Catecholamines - det er dette, der giver den biologiske tilpasning af kroppen til akut stress og den muskulære reaktion "kæmp eller løb".

Dopamin, adrenalin, norepinephrin er også involveret i fysiologiske tilpasningsreaktioner:

  • øge blodgennemstrømningen i hjernen;
  • øge muskelkontraktilitet;
  • hæve blodtrykket, øge styrke og hjerterytme;
  • øge ventilation af lungerne og udvide bronchier;
  • lavere blodgennemstrømning i huden;
  • reducere funktionen af ​​nyrerne, mave-tarmkanalen og organer, der ikke er involveret i de direkte nødoverlevelsesreaktioner.

Værdien af ​​bestemmelse af katekolaminer i urin og blod

  • Ved værdien af ​​daglig udskillelse med urin af frie, bundne eller totale CA-fraktioner samt koefficienterne for deres forhold til hinanden kan man bedømme årsagen til udviklingen af ​​hypertension. Nemlig den patologiske rolle af det sympatoadrenale system. I dette tilfælde afspejler analysen af ​​urin for catecholamines overskuddet af normale værdier.
  • Utilstrækkelig dopaminsyntese observeret ved Parkinsons sygdom.
  • Ved at bestemme catecholamines i urinen og deres metabolitter, især dopamin, kan nogle sygdomme identificeres. Dopaminprodukter signaliserer vitamin B6-hypovitaminose. Metabolitten for nedbrydningen af ​​CA er vanillyl mindesyre, som i urin indikerer pheochromocytoma (en binyre tumor).
  • Forhøjede katekolaminer i blodet indikerer en akut allergisk reaktion.
  • En kraftig stigning i koncentrationen af ​​dopamin i urinen er et diagnostisk tegn på hormonafhængige neoplasmer.
  • Urinalyse for katekolaminer (norepinephrin) kan hjælpe med at diagnosticere hjerteinfarkt, nyrehypertension, traumatisk hjerneskade, alkoholmisbrug og andre patologier.
  • Et fald i koncentrationen af ​​noradrenalin i urinen indikerer nyresvigt, migræne, psykose, myasthenia gravis.

Brug i medicin

I medicin bruges katekolaminer til at lindre akut bronkospasme, øjeblikkelige allergiske reaktioner, med kollaps, en overdosis insulin, til anti-shock og genoplivningsterapi.

katekolaminer

Indhold

Catekolaminer udskilles af de sympatiske nerver og binyremedullaceller. Disse stoffer er involveret i reguleringen af ​​mange fysiologiske funktioner; især er det dem, der er ansvarlige for den samlede reaktion fra kroppen på stress, der sigter mod at opretholde homeostase. Norepinephrin er den vigtigste formidler af det sympatiske nervesystem, og adrenalin er det vigtigste hormon af hjerne-stoffet i binyrerne. Det sympatiske nervesystem aktiveres under forskellige fysiologiske og patologiske tilstande - fysisk anstrengelse, følelsesmæssig stress, blodtab og mange andre. Funktionerne i dette system er forskellige, og derfor bruges medicin, der gengiver, ændrer eller blokerer for disse funktioner, i en række sygdomme. Disse inkluderer især arteriel hypertension, hæmodynamisk chok, arytmier, bronkial astma, anafylaktiske reaktioner. Behandlingen af ​​nogle af disse sygdomme diskuteres i kap. 28, 32, 33, 34 og 35.

Hos pattedyr formidles de fysiologiske og biokemiske reaktioner på sympatiske påvirkninger i de fleste tilfælde af noradrenalin, selvom cotransmittorer, såsom peptider, yder et bestemt bidrag. Under stress frigøres adrenalinhormon også fra binyren fra hjernen. Virkningerne af noradrenalin og adrenalin i nogle organer er næsten identiske, i andre adskiller de sig markant. Så begge har en stimulerende effekt på hjertet, men adrenalin forårsager udvidelse af karret i skelettemuskler, og noradrenalin forårsager en indsnævring af hudens kar, slimhinder og nyrer..

Den tredje endogene catecholamin er dopamin. Det findes hovedsageligt i de basale kerner, men enderne af dopaminerge nerver og dopaminreceptorer findes i andre dele af centralnervesystemet og i perifere organer. Katekolaminers rolle i det centrale nervesystem diskuteres detaljeret i det 12. og andre kapitler..

Naturligvis er medikamenter, der påvirker adrenerg transmission - adrenerge medikamenter på den ene side adrenerge blokke, på den anden side blandt de mest studerede farmakologiske lægemidler. Mange funktioner i deres handling er lette at forstå, vel vidende om virkningerne af endogene katekolaminer. I sig selv bruges disse katekolaminer også undertiden som medicin, men oftere bruges deres syntetiske analoger som adrenostimuleringsmidler. Sådanne lægemidler har adskillige fordele: større biotilgængelighed, når de indgives oralt og med en varighed af virkning, selektivitet for forskellige undertyper af adrenerge receptorer og andre. Alt dette gør dem mere effektive og reducerer sværhedsgraden og sandsynligheden for bivirkninger. Her ser vi på strukturen, molekylære virkningsmekanismer og fysiologiske virkninger af alle disse midler..

De fleste af virkningerne af endogene katekolaminer og adrenerge stoffer kan opdeles i flere kategorier: 1) den stimulerende virkning på nogle glatte muskelorganer (for eksempel kar i hud, nyrer og slimhinder) og kirtler (for eksempel spyt og sved), 2) hæmmende virkning på andre glatte muskelorganer ( for eksempel tarme, bronchier, skelettemuskelfartøjer), 3) stimulerende virkning på hjertet (forøgelse af hyppigheden og styrken af ​​sammentrækninger), 4) metabolsk virkning (forbedring af glycogenolyse i leveren og musklerne, mobilisering af frie fedtsyrer fra fedtvæv), 5) effekter på endokrine kirtler, især modulering (forbedring eller svækkelse) af sekretionen af ​​insulin, renin og hypofysehormoner, 6) central virkning (for eksempel stimulering af respirationscentret, og i nogle stoffer en generel stimulerende og anorexigen virkning), 7) presynaptisk effekt - hæmning eller lindring frigivelse af et antal mæglere, for eksempel norepinefrin og acetylcholin (hæmmende effekter spiller en stor fysiologisk rolle end at lette). Mange af disse påvirkninger og receptorer, som de er medieret med, er angivet i tabel. 6.1 og 6.3. Forskellige adrenergiske lægemidler kan i højere grad udøve den ene eller den anden af ​​de anførte virkninger. Imidlertid er mange af disse forskelle rent kvantitative, og det ville derfor være overflødigt at analysere detaljerede virkningerne af hver af midlerne i denne gruppe. Vi begrænser os til en detaljeret undersøgelse af det mest typiske af dem - adrenalin.

Virkningerne af medikamenter, der interfererer med adrenerg transmission, kan ikke forstås uden at kende klassificeringen, distributionen og funktionerne af forskellige typer, undertyper og undergrupper af adrenergiske receptorer. Strukturen af ​​disse receptorer er vist i fig. 10.1, og de diskuteres detaljeret i afsnit. 6

Beskrivelse til fig. 10.1. Strukturen af ​​forskellige adrenerge receptorer. Hver af de tre hovedtyper af adrenergiske receptorer - a,, Oj og p, er til gengæld opdelt i tre sorter. Stimulering af alle undertyper af P-adrenerge receptorer fører til aktivering af adenylatcyklase. Alfa-adreno-receptorer fra alle undergrupper er også forbundet med de samme sekundære mediatorsystemer og intracellulære effektorstrukturer - stimulering af disse ledsages af hæmning af adenylatcyklase, åbning af kaliumkanaler afhængig af G-proteiner og et fald i sandsynligheden for at åbne langsomme calciumkanaler. Tværtimod er forskellige undergrupper af a-adrenergiske receptorer tilsyneladende forbundet med forskellige mekanismer til intracellulær signal transmission. y - områder med N-glycosylering, wwa - områder med thioacipitation.

Historisk baggrund Rediger

Pressoreffekten af ​​binyreekstrakt blev først opdaget af Oliver og Shefer i 1895 (Oliver og Shafer, 1895). I 1899 foreslog Abel at kalde det aktive princip for sådanne ekstrakter epinephrin. Epinephrin eller adrenalin blev uafhængigt syntetiseret af Shtsts og Deikin (Hartung, 1931). Udviklingen af ​​ideer om den endokrine og formidlende funktion af adrenalin og noradrenalin overvejes i kap. 6. I 1910 beskrev Barger og Dale (Bargerand Dale, 1910) virkningerne af et stort antal syntetiske aminer tæt på cadrenalin og kaldte disse effekter sympatomimetiske. I dette arbejde blev der lagt ideer om, hvilke strukturelle egenskaber der bestemmer virkningen af ​​adrenergiske midler. Det blev yderligere vist, at kokainadministration og kronisk denervation undertrykker reaktioner på efedrin og tyramin, men øger effekten af ​​adrenalin. Det fulgte, at forskellene mellem sympatomimetiske aminer ikke altid er rent kvantitative. Der var et synspunkt, ifølge hvilket adrenalin virker direkte på effektororganerne, og efedrin og tyramin virker i de adrenergiske ender. Det blev endvidere fundet, at reserpin udtømmer reserverne af noradrenalin (Bertler etal., 1956), og tyramin og nogle andre sympatomimetiske aminer virker ikke på baggrund af reserpin. Det fulgte, at virkningen af ​​disse stoffer koger ned til frigivelsen af ​​endogen norepinephrin (Bum og Rand, 1958).

Kemiske egenskaber Rediger

Strukturel og funktionel afhængighed. Strukturen af ​​alle adrenerge stoffer (tabel 10.1) er baseret på en struktur bestående af en benzenring og en ethylamin-sidekæde. Mange forbindelser med adrenerg virkning dannes ved substitutioner i benzenringen såvel som ved a- og ß-carbonatomer og i aminogruppen i ethylkæden. Norepinephrin, adrenalin, dopamin, isoprenalin, nogle andre stoffer har hydroxylgrupper i 3. og 4. position i benzenringen. Da o-dihydroxybenzen også kaldes catechol, blev adrenerge stoffer med hydroxylgrupper i benzenringen kaldet catecholamines.

Mange adrenerge stoffer påvirker direkte adrenerge receptorer (adrenostimulanter), men forholdet mellem deres affinitet for a- og ß-adrenerge receptorer varierer fra overvejende a-adrenostimulerende (norepinephrin) til overvejende β-adrenostimulerende (isoprenalin) handling. Anvendelsespunkterne for adrenerge stoffer er forskellige, men forskellige stoffer fra denne gruppe bruges til forskellige indikationer (tabel 10.1).

Afstanden fra benzenringen til aminogruppen. Adrenerg aktivitet øges kraftigt, hvis benzenringen og aminogruppen adskilles med to carbonatomer. Denne regel gælder for næsten alle adrenerge stoffer..

Substitutioner i aminogruppen. Sådanne substitutioners rolle udtrykkes især med eksemplet på selektivitet for a- og ß-adrenerge receptorer: jo længere alkylradikalet (for eksempel i isoprenalin), jo højere er affiniteten for beta-adrenoreceptorer Beta2-adrenostimulerende virkning af norepinefrin temmelig svag, og når man tilsætter adrenalin til aminogruppen, erstatter den methylgruppe, denne handling forbedres kraftigt. En vigtig undtagelse er fenylephrin: dette stof har også en substituerende methylgruppe i aminogruppen, men det er en selektiv a-adrenostimulator. Til β2-adrenostimulerende virkning kræves en lang substitutionsradikal, men for at lægemidlet skal være selektivt for ß2-adrenerge receptorer (sammenlignet med ß1-adrenerge receptorer) er andre substitutioner nødvendige. Som regel, jo kortere substituentradikalet, jo højere er affiniteten for a-adrenerge receptorer, men den a-adrenostimulerende aktivitet af stoffer med en methylsubstitutionsgruppe er højere end for usubstituerede forbindelser. Så denne aktivitet er maksimal i adrenalin, lavere i norepinephrin og næsten fraværende i isoprenalin..

Substitutioner i benzenringen. For maksimal aktivitet med hensyn til både a- og ß-adrenoreceptorer kræves hydroxylgrupper i position 3 og 4 i benzenringen. Hvis en eller begge af disse grupper er fraværende, og andre substituenter er fraværende i den aromatiske ring, falder den adrenostimulerende aktivitet. Derfor er fenylephrin svagere end adrenalin både som a- og p-adrenostimulator og har næsten ikke en ß2-adrenostimulerende virkning. Undersøgelser af strukturen og funktionen af ​​ß-adrenerge receptorer har vist, at hydroxylgrupperne ved Ceβ204 og Ceβ207 kan danne hydrogenbindinger med hydroxylgrupperne i catecholamines i henholdsvis position 3 og 4 (Strader et al., 1989). Det er også muligt, at Asp113 interagerer elektrostatisk med aminogruppen af ​​katekolaminer. Da Ceβ204 og Ceβ201 er lokaliseret i det femte transmembrane domæne af den ß-adrenerge receptor (kap. 6) og Asp-3 i den tredje, kan det antages, at katekolaminer ved binding er parallelle med membranen og danner en bro mellem disse domæner. Imidlertid tillader data fra studier af dopaminreceptorer foreslå andre muligheder (Hutchins, 1994).

Selektiviteten for ß2-adrenerge receptorer i forbindelser med en lang radikal i aminogruppen afhænger af tilstedeværelsen af ​​hydroxylgrupper i position 3 og 5 i benzenringen. Så orciprenalin, terbutalin og lignende lægemidler forårsager afslapning af de glatte muskler i bronchierne hos patienter med bronkialastma, men i sammenligning med vilkårlige lægemidler har en langt mindre effekt på hjertet. Virkningerne af ikke-catecholaminderivater af phenylethylamin skyldes delvis frigivelse af norepinephrin fra presynaptiske ender. Da noradrenalin har en svag effekt på ß2-adrenerge receptorer, medieres virkningen af ​​sådanne stoffer primært ved aktivering af a- og β1-adrenerge receptorer. De samme af disse forbindelser, som ikke kun har hydroxylgrupper, ikke kun i benzenringen, men også ved sidekædenes ß-carbonatom, virker udelukkende gennem frigivelse af norepinefrin.

Da tilstedeværelsen af ​​polære substituentgrupper i phenylethylamin-molekylet fører til et fald i fedtopløselighed, trænger usubstituerede eller alkylerede forbindelser lettere ind i blod-hjerne-barrieren og har derfor en central virkning. Dette er for eksempel typisk for efedrin, amfetamin og methamphetamin. Som allerede nævnt fører fraværet af polære hydroxylgrupper til et fald i den adrenostimulerende virkning.

Handlingen med katekolaminer er kort. Når de tages oralt, er de ineffektive, da de ødelægges fuldstændigt i tarmslimhinden og i leveren (kap. 6). For stoffer med ikke-hydroxylgrupper i position 3 og 4 (eller mindst en af ​​disse bestemmelser) virker COMT ikke, og derfor er både varigheden af ​​deres virkning og biotilgængeligheden ved indtagelse højere.

I forbindelser med ikke-hydroxylsubstituentgrupper i benzenringen reduceres den a-adrenostimulerende virkning som regel, og den p-adrenostimulerende virkning er næsten fraværende; Endvidere kan sådanne forbindelser endda være P-blokke-rere. Så methoxamin fungerer som en selektiv a-adrenostimulator, og i høje doser - ß-adrenerg blokering. En vigtig undtagelse er salbutamol, en selektiv ß2-adrenostimulator med en substituent i position 3:

Substitutioner ved a-carbonatomet. Forbindelser med sådanne substitutioner påvirkes ikke af MAO. Hvis lignende substitutioner er tilgængelige for ikke-catecholaminderivater af phenylethylamin, som ikke er påvirket af COMT (se ovenfor), stiger T1 / 2 kraftigt. Derfor måles varigheden af ​​virkningen, for eksempel efedrin og amfetamin, ikke i minutter, men i timer. Af samme grund fortsætter medikamenter med en methylgruppe i a-positionen (for eksempel metaraminol) i lang tid i nerveenderne, hvilket forårsager frigivelse af noradrenalin fra dem.

Substitutioner ved β-carbonatomet. Tilstedeværelsen af ​​en hydroxylgruppe ved dette atom reducerer den centrale virkning, hovedsageligt på grund af et fald i fedtopløselighed. Samtidig øges de a- og beta-adrenostimulerende virkninger markant. Du kan for eksempel sammenligne efedrin og methamphetamin: den første forårsager en meget mere markant udvidelse af bronchierne og øget blodtryk og hjerterytme, men meget svagere som en psykostimulant.

Optisk isomerisme. Optiske isomerer dannes som et resultat af introduktionen af ​​substituenter ved a- eller ß-carbonatomet. De levorotatoriske substitutionsprodukter ved ß-atomet er mere aktive mod perifere organer (de naturlige isomerer af / -adrenalin og / -noradrenalin er 10 gange mere aktive end syntetisk d-adrenalin og d-noradrenalin). I modsætning hertil er dextrorotatoriske (d-) substitutionsprodukter ved a-carbonatomet mere aktive end levorotatoriske (l-): d-amfetamin har en stærkere central (men ikke perifer) virkning end l-amfetamin.

Adrenoreceptoraktivering og fysiologiske effekter Rediger

En vigtig faktor, der bestemmer responsen af ​​et organ på adrenerge medikamenter, er tætheden og forholdet mellem a- og ß-adrenerge receptorer. I de glatte muskler i bronchierne findes der hovedsageligt β2-adrenerge receptorer, og derfor reducerer norepinephrin næsten ikke luftvejsresistens; tværtimod, isoprenalin og adrenalin er kraftige bronchodilatorer. Næsten udelukkende er a-adrenoreceptorer til stede i hudkarrene; derfor forårsager norepinephrin og adrenalin en indsnævring af disse kar, og isoprenalin har næsten ingen effekt på dem. I skelettemuskulaturen er der både a- og ß2-adrenerge receptorer; aktivering af førstnævnte forårsager vasokonstriktion; af sidstnævnte ekspansion. Tærsklen for aktivering af β2-adrenerge receptorer med adrenalin er lavere end for a-adrenoreceptorer, og derfor forårsager adrenalin i fysiologiske koncentrationer primært ekspansion af skelettemuskulaturen. I høje koncentrationer aktiverer adrenalin begge typer adrenergiske receptorer, og virkningen af ​​a-adrenerge receptorer (dvs. vasokonstriktion) dominerer..

Den endelige reaktion på adrenergiske lægemidler afhænger ikke kun af deres direkte virkning, men også af kompenserende homeostatiske mekanismer. Et af de mest slående eksempler er a-adrenostimulanters pressehandling. Denne handling ledsages af aktivering af baroreceptorerne i aortabuen og carotis sinus; som et resultat falder den sympatiske refleks, og den parasympatiske tone øges, hvilket fører til et fald i hjerterytmen. Denne refleksreaktion er især vigtig i tilfælde af stoffer, der ikke har en ß-adrenostimulerende virkning. Under tilstande ledsaget af en krænkelse af baroreflex (for eksempel åreforkalkning) kan virkningerne af adrenergiske midler forbedres (Chapleau et al., 1995).

Indirekte sympatomimetisk handling Rediger

I mange år blev det antaget, at virkningerne af adrenerge medikamenter kun skyldes direkte stimulering af adrenergiske receptorer. Sådanne ideer måtte imidlertid opgives, da det viste sig, at virkningerne af tyramin og mange andre ikke-catecholaminderivater af phenylethylamin formindskes eller forsvinder efter kronisk desympatisering, reserpination eller kokainadministration. Tværtimod blev virkningerne af eksogent adrenalin og især noradrenalin ofte forstærket under disse betingelser. Alt dette førte til antagelsen, at tyramin og lignende stoffer har en indirekte virkning - de fanges af adrenergiske ender og fortrænger norepinephrin fra synaptiske vesikler eller ekstravesikulære depoter. I dette tilfælde frigøres noradrenalin fra slutningen og virker på postsynaptiske receptorer; dette forklarer den adrenerge virkning af tyramin og lignende forbindelser. Reserpination fører til udtømning af catecholamine depot, og desympatisering fører til død af sympatiske afslutninger; Under disse forhold kan selvfølgelig tyramin ikke handle. Kokain hæmmer den neuronale bærer af høj affinitet af catecholamines og nogle beslægtede forbindelser; mens tyramin og lignende lægemidler ikke kan komme ind i den adrenergiske ende. Derfor blokerer kokain virkningen af ​​medikamenter med indirekte virkning (sympatomimetika), men forbedrer virkningen af ​​direktevirkende stoffer (adrenostimulanter): når deres genoptagelse lider, forbliver de længere i den synaptiske spalte og virker på postsynaptiske receptorer.

Den mest almindelige metode til kvantificering af de direkte og indirekte virkninger af adrenergiske lægemidler er at sammenligne dosis-effektkurverne for et effektororgan før og efter reserpination (Trendelenburg, 1972). Hvis disse kurver ikke ændrer sig, kaldes lægemidlerne som direktevirkende midler eller adrenostimuleringsmidler; eksempler er norepinephrin og phenylephrine. Hvis virkningen af ​​medikamenterne elimineres ved reserpination, siger de fra indirekte midler eller sympatomimetika; et typisk eksempel er tyramin. Virkningen af ​​nogle stoffer på baggrund af reserpination falder, men elimineres ikke fuldstændigt (det vil sige store doser er nødvendige for at opnå den tidligere effekt). Disse er blandede (med både direkte og indirekte handling) sympatomimetik. I forskellige organer og i forskellige dyr kan forholdet mellem direkte og indirekte virkning variere meget. Hos mennesker er dette forhold ikke altid kendt..

Da noradrenalin primært stimulerer α- og β1-adrenerge receptorer, men meget svagere end β2-adrenerge receptorer, påvirker mange sympatomimetika (husk, at disse lægemidler virker ved frigivelse af norepinephrin) hovedsageligt organer med en overvægt af a-adrenergiske receptorer og hjertet. På samme tid har et antal ikke-catecholaminforbindelser en ret stærk ß2-adrenostimulerende virkning og bruges undertiden på grund af dette. Så virkningerne af efedrin skyldes i vid udstrækning frigivelsen af ​​noradrenalin, men det er imidlertid i stand til at eliminere bronkospasme på grund af den direkte virkning på β2-adrenerge receptorer i bronchierne; norepinephrin har ikke en sådan effekt. Endelig har nogle ikke-catecholaminforbindelser (for eksempel phenylephrin) en overvejende direkte virkning på adrenergiske receptorer. Det er således umuligt at forudsige virkningen af ​​sådanne forbindelser kun på basis af, at de er i stand til mere eller mindre at forårsage frigivelse af noradrenalin.

Falske valg Rediger

Som allerede nævnt fanges sympatomimetik ved sympatiske afslutninger og fortrænger norepinefrin fra depotet. Derivater af phenylethylamin uden en hydroxylgruppe ved sidekæden β-carbonatom fjernes hurtigt fra enderne, men de forbindelser, der har denne gruppe eller erhverver den under virkning af dopamin-ß-monooxygenase, forbliver i afslutningen i relativt lang tid - og forskyder norepinephrin. Som et resultat akkumuleres relativt ineffektive stoffer i synaptiske vesikler; da antallet af vesikler, der hælder deres indhold i den synaptiske spalte ved excitation af den sympatiske afslutning, forbliver det samme, er adrenerg transmission vanskelig.

Denne såkaldte hypotese om falske mediatorer giver os mulighed for at forklare nogle af de usædvanlige virkninger af MAO-hæmmere. I mave-tarmkanalen under virkning af bakteriel tyrosinhydroxylase dannes phenylethylaminderivater. En af dem er tyramin, der gennemgår oxidativ deamination både i mave-tarmkanalen og i leveren og kun indtaster små mængder i den systemiske cirkulation. MAO-hæmmere undertrykker tyraminmetabolismen; som et resultat stiger dets blodindhold, det fanges af adrenergiske ender (her reduceres dets henfald på baggrund af MAO-hæmmere), omdannes under virkningen af ​​dopamin-ß-monooxygenase til octopamin og akkumuleres i denne form i synaptiske vesikler og gradvist fortrænger norepinephrin. Som et resultat frigøres en reduceret mængde norepinephrin fra excitering af den adrenergiske ende sammen med octopamin, et stof, der kun har en svag a- og ß-adrenostimulerende virkning. Således fører langvarig anvendelse af MAO-hæmmere til nedsat adrenerg transmission. Samtidig kan brug af ost, øl eller rødvin hos patienter, der modtager disse lægemidler, forårsage alvorlig hypertensiv krise. Disse og nogle andre produkter, der bruger gæring i deres fremstilling, indeholder en stor mængde tyramin (og i mindre grad andre phenylethylaminderivater). Når MAO i mave-tarmkanalen og leverceller undertrykkes, kommer en betydelig del af tyramin ind i den systemiske cirkulation, hvilket forårsager en hurtig og massiv frigivelse af noradrenalin. Som et resultat stiger blodtrykket kraftigt - op til udviklingen af ​​komplikationer såsom hjerteinfarkt eller slagtilfælde.

Den biologiske virkning af adrenalin og norepinephrin skyldes adrenoreceptorer (a1A, B, D, a2A, B, C, β1, β2, β3) - Tidligere i behandlingen blev adrenoreceptorer klassificeret som a1, a2, β1 og β2.

Effekt på glatte muskler. De modsatte virkninger, der opstår fra stimulering af a1- og β2-adrenerge receptorer af glatte muskelceller, forklares ved forskelle i intracellulære signaloverførselsmekanismer. Stimulering af den a1-adrenerge receptoren via intracellulær inositol-triphosfat (1P3) fører til frigivelse af calciumioner. Calcium sammen med proteinet calmodulin aktiverer myosin kinase, hvilket fører til fosforylering af det kontraktile protein myosin og øget vaskulær tone (vasokonstriktion). A2-adrenerge receptorer kan samtidig forårsage sammentrækning af glat muskelcelle og aktivere phospholipase C (FLS) ved hjælp af ß-underenhederne i Gj-proteinet.

cAMP blokerer aktiveringen af ​​myosinkinase. β2-receptorer aktiverer Gs-proteiner, hvilket fører til en stigning i niveauet af dannelse af cAMP og vasodilatation.

Den vasokonstriktive virkning af adrenerge agonister anvendes ved indgivelse af adrenalin sammen med lokalbedøvelse eller til fremstilling af næsedråber (naphazolin, oxymetazolin, xylometazolin). Adrenalin bruges systemisk til at øge blodtrykket under anafylaktisk chok og nødoplivning..

Bronkodilatation. Når β2-receptorer stimuleres (for eksempel fenoterol, salbutamol, terbutalin), udvides brummenes lumen. Denne effekt bruges til behandling af bronkial astma og kronisk obstruktiv bronkitis, og det er bedre at bruge medicin til inhalation for at undgå uønskede systemiske virkninger..

Tokolitisk handling. Den blokerende virkning af ß2-adrenerge agonister (for eksempel fænoterol) på sammentrækningen af ​​livmodermusklene bruges til at forhindre sammentrækninger i tilfælde af en spontanabort. Vasodilatation som følge af stimulering af β2-receptorer fører til refleks takykardi på baggrund af eksisterende tachykardi forårsaget af stimulering af β1-adrenerge receptorer.

Effekt på hjertets arbejde. Katekolaminer gennem β1-adrenerge receptorer forbedrer alle hjertefunktioner: sammentrækningskraft (positiv inotropisk effekt), sammentrækningsfrekvens (kronotropisk), excitabilitet (batmotropisk), konduktivitet (dromotropisk). I ledende system aktiveres cAMP-afhængige kanaler, der fremskynder diastolisk depolarisering, og tærsklen for aktivering af handlingspotentialet nås tidligere (B). cAMP aktiverer proteinkinase A, der phosphorylerer forskellige Ca2 + transportproteiner. Excitation af hjertemuskelen accelererer; ved excitation fra det ekstracellulære rum kommer mere Ca2 + ind i cellerne gennem L-typen Ca2 + -kanaler, og frigørelsen af ​​Ca2 + fra det sarcoplasmatiske retikulum forbedres (på grund af ryanodinreceptorer, RyR). Hurtig afslapning af hjertemuskulaturen sker gennem fosforylering af troponin og phospholamban (aktiverer Ca-afhængig ATPase). Ved akut hjertesvigt kan β-mimetika indgives; ved kronisk svigt administreres de ikke.

Effekt på stofskiftet. Stimulering af β2-adrenerge receptorer i leveren og knoglemusklerne ved at øge niveauet af cAMP fører til nedbrydning af glykogen ved dannelse af glukose (glycogenolyse). Fra leveren kommer glukose ind i blodomløbet. Triglycerider nedbrydes i fedtvæv til dannelse af fedtsyrer (lipolyse medieret af β2- og ß3-receptorer), som også kommer ind i blodet.

Forhøjede niveauer af katekolaminer: behandling, årsager, symptomer, tegn

Symptomer og tegn på forhøjede katekolaminer

Forøget katekolaminsekretion er forbundet med visse symptomer..

Objektive symptomer på klager

(klageanalyse / inspektion / test)

Alvorlig ikke-neuromuskulær svaghed / træthed paroxysmal / kronisk, ikke elimineret ved hvile (25-40%).

Tab af kropsvægt, især ofte hos ældre (20-40%). Rikelig sved (hyperhidrose).

Forøget kronisk / paroxysmal svedtendens. Nattsved. Våde håndflader.

Tynde og lange arme og ben.

Smalt bryst og flad mave

Systemklager
Generelle tegn / symptomer
Sved i kombination med blekhed (55-75%). En stigning i kropstemperatur, muligvis til feberniveau. Koldt-lignende syndrom. Alarm generel / regional, vaskulær spasme (40-45%). Bleghed omkring munden. Blekkhed i slimhinderne. Krampe i lemmernes kar. Følelsen af ​​hetetokter (10-20%)
Hud, hudvedhæng og subkutant fedt og muskler-Lav ydelse
ÅndedrætsorganerneMangel på luftdyspnø
Det kardiovaskulære systemSmerter i brystområdet ikke-hjerte / hjerte bag brystbenet, median. Hjertebank (50-70%). Kollaps / udmattelse. Hovedpine udtrykt, bankende, morgen, natlig, vaskulær (på grund af en kraftig stigning i blodtrykket)Carotis Ripple. Galopperende puls. Takykardi. Højt blodtryk. Systolisk hypertension med normalt diastolisk blodtryk. En konstant stigning i blodtrykket med en stor udsving (50-60%). Forbigående forhøjet blodtryk (30%). Ortostatisk blodtryksfald (10-50%), ustabilt blodtryk / puls. Fremhævelse af tonen på aorta. Højt hjerte lyde / øget hjerterytme. Kardiomegali / dilatation af hjertet
FordøjelsessystemetPolydipsia (på grund af polyuria). Kvalme (20-40%). Opkastning Mavesmerter. Forstoppelse hos ældre. Diarré-
UrinsystemPolyuri, ofte efter sympatisk adrenal krise-
Nervesystem, sanseorganerFølelse af følelsesløshed i lemmerne, prikken. Uventet ensidig tab af syn. Sløret syn. Hovedpine (60-90%)Parestesi. Øget fysiologisk tremor (14 Hz), ofte hos ældre. Dybe senreflekser er forhøjede. Levende reflekser. Brede elever (mydriasis). Fundusblødning
Psykiske lidelser (20-40%)Kronisk / paroxysmal angst. Hyperaktivitet, nervøsitet, følelser. Ustabilitet i humør. Tab af orientering i rummet-
Endokrin system-Hyperglykæmi (40%)

Instrumentel undersøgelse af forhøjede katekolaminer

SkiltForskningsmetode
Forkortelse af R-R-intervallet. Ikke-specifikke ST-T-intervallændringerEKG
Ensidig / bilateral binyreforkalkningRoentgenography
Ensidig / bilateral udvidelse af binyrerneCT / MR af binyrerne
Akkumulering af radiofarmaceutiskFluorodopamin-scanning efter positronemissionstomografi
Hovedbørsen stegkalorimetri

Hormonundersøgelse og diagnostiske tegn

Formålet med den første fase af undersøgelsen er påvisning af catecholamin-hypersekretion.

Ingen af ​​forskningsmetoderne for katekolaminer er 100% pålidelige. I daglig urin:

  • ufraktionerede methanephrins (følsomhed 77%, specificitet 93%);
  • fraktioneret methanephrins - methanephrine og normetanephrine (følsomhed 98%, specificitet 69%); hvis der anvendes væskekromatografi, bliver fremgangsmådenes pålidelighed meget høj (følsomhed 99%, specificitet 89%);
  • catecholamines (følsomhed 86%, specificitet 88%);
  • vanilje lindinsyre (følsomhed 64%, specificitet 95%).

Som en screeningtest anbefales det at undersøge det daglige urinindhold i methanephrins og catecholamines.

Når man undersøger katekolaminer i urin, skal følgende lægemidler, der påvirker deres bestemmelse, udelukkes i 4 dage:

  • α-blokkere;
  • β-blokkere;
  • levodopa;
  • præparater, der indeholder katekolaminer;
  • metoclopramid;
  • hydralazin;
  • diazoxid;
  • nitroglycerin;
  • natriumnitroprussid;
  • nikotin;
  • theophyllin;
  • koffein;
  • amfetamin.

Undersøgelsen af ​​katekolaminer i blodplasma

Med et niveau af katekolaminer i blodplasma, der overstiger 3 gange normen, er sandsynligheden for deres patologiske hypersekretion meget høj.

Undertrykkelsestest

Anvendes normalt i tilfælde af catecholamin-grænseværdier, men har små fordele i forhold til de ovenfor beskrevne tests..

  • Pentoliniumv (ganglionblokker) - Patienten ligger i en liggende position i 30 minutter, derefter administreres 2,5 mg af lægemidlet intravenøst. Efter 60 minutter tages blod til katekolaminer. Normalt reduceres niveauet af katekolaminer med mindst 50% sammenlignet med resultatet. Ellers ændres det ikke eller stiger endda..
  • Clonidin (clonidin, α-adrenerg agonist) ordineres 300 mg oralt, niveauet af katekolaminer undersøges i intervallet 120-180 minutter efter indtagelse af lægemidlet. Testen betragtes som positiv (dvs. bekræftelse af hypersekretion af catecholamines), hvis niveauet af catecholamines i blodet ikke falder.

Provokerende prøver

Disse tests (især med glukagon) bruges i øjeblikket praktisk talt ikke på den ene side, fordi de ikke er mere informative end dem, der er beskrevet ovenfor, og på den anden side truer de livets og helbredet for emnet.

Patogenese af symptomer og tegn

Sympatisk-binyre hyperfunktion - et symptomkompleks forårsaget af et øget indhold af katekolaminer i blodet, manifesterer sig enten i form af katekolaminkriser og / eller vedvarende, kroniske symptomer.

Katekolaminkrisen udvikler sig hurtigt inden for få minutter og varer fra flere minutter til en time eller mere, men i gennemsnit ca. 40 minutter. Det begynder normalt med ubehag i dybden af ​​brystet og uddybning af ånden. Derefter udvikler patienter en følelse af hjertebank, som afspejler en øget hjerteproduktion på grund af stimulering af P, receptorer. En følelse af pulsering vises i hele kroppen og hovedet, som er ledsaget af en hovedpine. Stimulering af en receptor medfører en reduktion i perifere kar, som manifesterer sig klinisk ved afkøling og sved i hænder og fødder samt lyserød i ansigtet. En stigning i hjerteproduktion i kombination med vaskulær spasme på baggrund af massiv og hurtig indføring af katekolaminer i blodet ledsages af en betydelig stigning i blodtryk og en stigning i hjerterytme. Et fald i varmetab og en stigning i varmeproduktionen kan forårsage en stigning i kropstemperatur eller hudhyperæmi og refleks - overdreven svedtendens, som vises efter symptomerne på det kardiovaskulære system, der udvikler sig i de første sekunder af krisen. Stimulering af glykolyse og α-receptormedieret undertrykkelse af insulinsekretion manifesteres ved hyperglykæmi. Ved moderate kriser udvikler patienter generel svaghed.

Med konstant hypersekretion af katekolaminer på grund af accelereret stofskifte øges varmeproduktionen, og patienterne tåler ikke varme, foretrækker at være i et køligt rum, de er bekymrede for en følelse af varme og øget sved, og kropsvægten falder. Patienter er normalt tynde, ansigt og bryst er bleg, øget sved samt palmer og fødder, der er koldt at røre ved. Blodtrykket øges normalt, og store forskelle er karakteristiske: efter en betydelig stigning kan arteriel hypotension og besvimelse udvikles. Derudover bemærkes på baggrund af arteriel hypertension orthostatisk arteriel hypotension..

Modstand mod den sædvanlige kombination af antihypertensive lægemidler er typisk, og indgivelse af guanitidiner eller ganglionblokkere kan forårsage en paradoksal pressoreffekt. Hjertimpulsen er tydeligt synlig, styrket og let palperet. Kronisk krampe i arteriel og venøs blodbane forårsager et fald i plasmavolumen hos de fleste patienter. Umuligheden af ​​yderligere sammentrækning af karene forårsager også karakteristisk ortostatisk arteriel hypotension hos disse patienter. På grund af counterinsulinvirkningen af ​​katekolaminer (undertrykkelse af insulinsekretion af stimulerede a-receptorer og øget glukosesyntese af leveren på grund af stimulering af ß-receptorer) er glukosetolerancen nedsat op til udviklingen af ​​åbenlyse diabetes mellitus.

Hos patienter med vedvarende symptomer øges indholdet af catecholamines og deres metabolitter i urinen normalt. Når symptomatologien på sygdommen kun er begrænset af katekolaminkriser, i løbet af dagen kan den totale udskillelse af katekolaminer være normal, hvilket kræver undersøgelse af katekolaminer under en krise.

Tilknyttede tilstande, sygdomme og komplikationer

Hypersekretioner af catecholamines kan ledsages af følgende tilstande / sygdomme og komplikationer.

  • fæokromocytom.
  • Flere endokrine adenomer (MEN-2).
  • Ektopisk ACTH-syndrom.
  • Adrenal Incidentoma.
  • Primær hyperparathyreoidisme.
  • Hypermetabolsk status, hypertermi.
  • Kronisk / paroxysmal arteriel hypertension, ondartet, progressiv, sekundær.
  • Hypertensiv krise.
  • Hypertensiv hjertesygdom.
  • Akut / kronisk hypertensiv retinopati.
  • Hypertensiv encephalopati.
  • Atrieflimmer / -fladder.
  • Hypovolæmi (intravaskulær).
  • Besvimelse / bevidstløshed / chok.
  • Sekundær pulmonal hypertension.
  • Raynauds syndrom.
  • Arteriel hypotension.
  • hypovolæmi.
  • Hypovolemisk chok.
  • Dehydrering.
  • cholelithiasis.
  • Forstoppelse.
  • Membranøs glomerulonephritis.
  • Sekundær nefrose.
  • Akut nyresvigt / CRF.
  • Vaskulær hovedpine.
  • Hjerneblødning / subarachnoid / intracerebral.
  • Antipsykotisk malignt syndrom.
  • Iskæmisk retinopati.
  • Retinal / retroretinal blødning.
  • psykose.
  • Levermetastaser / lunger / knogler.
  • Polycythæmi (kompenserende) / sekundær / anoxisk.
  • Hyperglykæmi / nedsat glukosetolerance.
  • hypokaliæmi.
  • hypocalcæmi.
  • hypofosfatæmi.
  • Postoperative medicinske problemer.
  • Syndromer kombineret med pheochromocytoma:
    • MEN-2 typer A og B;
    • Hippels syndrom - Lindau;
    • neurofibromatosis;
    • familiære carotis kropstumorer;
    • familie paragangliomas.

Sygdomme og tilstande, hvorfra forøget catecholaminsyntese differentieres

Differentialdiagnose er påkrævet med følgende sygdomme og tilstande.

  • Metastatisk carcinoid.
  • Amfetamin.
  • Kokainforgiftning.
  • migræne.
  • Angstlidelser / panikanfald.

katekolaminer

jeg

Catecholamogos (synonym: pyrocatecholamines, phenylethylamines)

fysiologisk aktive stoffer relateret til biogene monoaminer; er formidlere (noradrenalin, dopamin) og hormoner (adrenalin, noradrenalin) af det sympatoadrenale (adrenergiske) system. De vigtigste regulatoriske virkninger af det sympatoadrenale system (sympatoadrenalt system) er via binyremedulla og adrenergiske neuroner.

Den største mængde K. syntetiseres og akkumuleres i hjernesubstansen i binyrerne (binyrerne), men K.'s utilstrækkelighed udvikler sig ikke, selv når begge binyrerne fjernes, fordi ekstrenal binyrekromaffinvæv og sympatiske nerveender afslutter den mistede funktion af binyremedulla.En hurtig stigning i K.'s sekretion er normalt en ikke-specifik adaptiv reaktion på ændringer i det omgivende eller indre miljø. Syntetiseres i specielle celleorganeller - vesikler (reservegranulat), hvor de er i en bundet form. Med en nerveimpuls nærmer vesiklerne sig den synaptiske membran og udskiller mægleren i den synaptiske spalte. Samtidig kommer enzymet ß-hydroxylase sammen med K. ind i den synaptiske spalte, der katalyserer dannelsen af ​​norepinefrin fra dopamin. En betydelig del af katekolaminer (60–90%) frigivet under en nerveimpuls fanges igen af ​​en adrenerg neuron og kommer ind i vesiklerne. Indfangningen af ​​K. af en neuron blokeres af kokain, desmethylimipramin osv., Og deres indtræden i vesiklerne ved hjælp af reserpin..

Katekolaminer i den centrale videnskab mennesker og højere dyr er ujævnt fordelt. Den største mængde noradrenalin blev fundet i hypothalamus og medulla oblongata, dopamin - i de basale ganglier og substantia nigra. K's biologiske aktivitet ligger i deres evne til at påvirke den funktionelle tilstand af organer og systemer såvel som intensiteten af ​​de metaboliske processer i væv. C. begejstrer aktiviteten for c.n.s. kalium, calcium gennem cellemembraner.

Individuelle K., der giver generelt lignende reaktioner, adskiller sig i beskaffenheden af ​​virkningen på forskellige organers funktioner. Således forårsager noradrenalin en indsnævring af karene i næsten alle dele af det vaskulære leje, mens adrenalin kan føre til ekspansion af blodkar, der leverer knoglemuskler og et fald i den totale perifere resistens af blodkar. Virkningen af ​​dopamin på det kardiovaskulære system ligner virkningen af ​​norepinephrin, men er mindre udtalt, mens dets perifere vaskulære virkninger er tættere på adrenalinvirkningen. I modsætning til adrenalin kan norepinephrin reducere hjerterytmen (muligvis på grund af reflekscitationen af ​​vagusnerven som svar på en stigning i blodtrykket).

De fysiologiske virkninger af K. skyldes deres evne til at binde til specifikke strukturer i membranen i effektorcellen, som er følsom over for K., af adrenerge receptorer og gennem dem virke på de adrenerge systemer i celler. I overensstemmelse med den fysiologiske og biokemiske virkning på K. selv eller syntetiske analoger og følsomhed over for forskellige blokkere er adrenerge receptorer opdelt i to hovedtyper: a-adrenerge receptorer og p-adrenerge receptorer. Adrenalin aktiverer begge typer receptorer i omtrent samme grad. Blokkeringsphentolamin hæmmer a-adrenerge receptorer, og propranolol inhiberer ß-adrenerge receptorer. Efterfølgende farmakologisk analyse af egenskaber ved adrenergiske receptorer gjorde det muligt at afklare deres klassificering og skelne mellem to undertyper: α1-, α2-, β1-, β2-receptorer. Begge undertyper af a-adrenergiske receptorer aktiveres af noradrenalin og blokeres af phentolamin. Imidlertid α1-adrenergiske receptorer er mere følsomme over for fenylephhedrin-adrenerg agonist og prazosin-blokker, a2-adrenoreceptorer - til en adrenerg agonist-clonidin og blokkere idozaxan og yohimbin. Begge undertyper af ß-adrenerge receptorer aktiveres af en adrenomimetisk isopropylradradrenalin og blokeres af propranolol. På samme tid β1-adrenerge receptorer er mere følsomme over for norepinephrin og praksisolol-blokkering end β2-adrenerge receptorer, men signifikant mindre følsomme over for salbutamol-adrenerg agonist.

Effektenes lighed forklares med de generelle træk ved Ks struktur, der bestemmer deres evne til at interagere med enhver type adrenoreceptorer; forskelle i arten af ​​Ks biologiske aktivitet bestemmes af en varierende grad af deres affinitet for forskellige typer adrenoreceptorer (tabel). K's biologiske aktivitet kan ikke betragtes separat fra de biologiske virkninger af systemer, der interagerer med katekolaminer. Så K. deltager i regulering af frigivelse af frigivelsesfaktorer eller liberiner (se Hypothalamiske neurohormoner), en hypothalamus; ACTH, somatotropisk hormon og prolactin i hypofysen (se hypofysehormoner), insulin - af β-celler i bugspytkirteløer, renin - af juxtaglomerulære nyreceller. Til gengæld forstærker kortikosteroidhormoner virkningen af ​​katekolaminer på c.n.s. og kardiovaskulære system, thyroxin (se. skjoldbruskkirtelhormoner) påvirker K.'s stofskifte, insulin er en antagonist for K.'s virkning på kulhydrat- og fedtudveksling.

Adrenergiske virkninger af katekolaminer på visse organer, systemer og typer af stofskifte [ifølge Ariens (E.J. Ariens) og andre, 1964]

| Organer, systemer, | Resultatet af handlingen af ​​katekolaminer |

| stoffer | på a-adrenerge receptorer | på b-adrenerge receptorer |

| Hjerte | Ektopisk ophidselse | Øget frekvens og styrke |

| | myokard | puls |

| Circulatory | Langsom hastighedsreduktion | Betydelig stigning

| muskelfartøjer | blodstrøm, vasokonstriktion | blodstrømningshastighed, |

| Circulatory | Nedsat blodgennemstrømningshastighed, | Hastighedsforøgelse |

| hjerne kar | vasokonstriktion | udvidelse af blodstrøm |

| Circulatory | Væsentlig reduktion Let stigning |

| abdominale kar | indsnævring af blodgennemstrømning | blodgennemstrømning |

| Circulatory | Væsentlig reduktion Ingen virkning |

| nyreskibe | blodgennemstrømning | |

| Circulatory | Væsentlig reduktion Let stigning |

| hudkar | indsnævring af blodgennemstrømning | blodgennemstrømning |

| Milt | Sammentrækning af milten | Ingen virkning |

| Bronchi | Ingen virkning | Forstørret Bronchi |

| Tarm | Glat muskelafslapning | Glat muskelafslapning |

| Livmoder | Nedsættelse af ophidselse | Hæmning af sammentrækning |

| Sphincter og | Mydriasis | Ingen virkning |

| Kolhydratudveksling | Hyperglykæmi (som et resultat af | Hyperlaktiskæmi som et resultat af |

| | øget glycogenolyse i leveren) videregående uddannelse |

| | | muskelmelkesyre |

| Fedtudveksling | Mobilisering af fedt fra fedt | Ingen virkning |

Adrenalin - "angsthormonet", norepinephrin og dopamin som formidlere af nervefunktioner (se Mediatorer) er involveret i dannelsen af ​​et fælles tilpasningssyndrom (se Stress), startende fra den allerførste fase af eksponering for et spændende middel.

De aktiverer hypothalamus-hypofyse-binyresystemet, giver metaboliske og hæmodynamiske adaptive reaktioner. En stigning i udskillelsen af ​​K. og deres metabolitter i urinen vidner om kroppens reaktion på stressende effekter, følelsesmæssig eller fysisk stress. Med langvarig stress er der konstateret en stigning i aktiviteten af ​​enzymer, der katalyserer K. syntese, og et fald i aktiviteten af ​​enzymer, der katalyserer deres katabolisme. Samtidig forstyrres det relative indhold i urinen hos individuelle K., deres metabolitter og forløbere.

Utilstrækkelig hypercatecholaminemia eller hypocatecholaminemia på grund af nedsat syntese, sekretion, inaktivering eller udskillelse af K. samt en ændring i følsomheden af ​​vævsadrenoreceptorer til individuelle K. fører til krænkelse af harmonisk regulering af organer og systemer, udvikling af patologiske reaktioner og sygdomme. Så til trods for inkludering af forskellige veje med inaktivering af K. og et fald i følsomheden af ​​væv adrenerge receptorer overfor dem, som er beskyttende i naturen, får virkningen af ​​K. med kromaffinom (Chromaffinoma) en patologisk form, hvilket fører til udviklingen af ​​et typisk klinisk billede af sygdommen. En kraftig stigning i indholdet i K. urin og deres metabolitter er patognomonisk for kromaffinomer.

Genetisk forårsagede forstyrrelser i aktiviteten af ​​enzymer, der er involveret i metabolismen af ​​K., kan føre til udvikling af arvelig migræne (migræne). Afhængighed af alkohol ved kronisk alkoholisme er forbundet med overdreven ophobning af dopaminmetabolit i hjernevævet - tetrahydropapaverolin (et kemisk kondensationsprodukt af dopamin med sit eget aldehyd). Det antages, at i patogenesen af ​​skizofreni (skizofreni) spilles en bestemt rolle af normale eller unormale metabolitter af K., som ophobes i hjernevævet. Der blev etableret en forbindelse mellem typer af metaboliske lidelser K. og affektive manifestationer ved skizofreni og manisk-depressiv psykose. Forskellige neurologiske sygdomme er også ledsaget af metaboliske lidelser K., selvom de sandsynligvis er sekundære. Patogenesen af ​​visse sygdomme i det kardiovaskulære system er forbundet med funktionelle forstyrrelser i katekolaminmetabolismen.

Metabolismen af ​​katekolaminer både i c.n.s. og i periferien påvirkes af medikamenter, der har hypotensive, antidepressive og beroligende virkninger. Adrenergiske og sympatolytiske midler, aktivatorer og adrenoreceptorblokkere bruges som medicin mod arteriel hypertension, koronarinsufficiens, hjertearytmier, bronchial astma, nogle psykiske sygdomme og neuroleptanalgesi. Ved den medicinske rehabilitering af patienter efter hjerteinfarkt indtages et vigtigt sted af individuelt udvalgte antidepressiva og beroligende medikamenter, der påvirker metabolismen af ​​katekolaminer i c.n.s..

Dopamin (3-hydroxytyramin eller 3,4-dioxyphenylethylamine) er en mægler af det sympatoadrenale system, en af ​​meditatorerne til ophidselse i synapser af centralnervesystemet, en biosyntetisk forløber for norepinephrin og adrenalin. Dopamin syntetiseres i chromaffinceller fra mennesker og højere dyr fra dioxiphenylalanin - DOPA. En vigtig rolle i syntesen og sekretionen af ​​dopamin spilles ved aktiviteten af ​​neuronalt optagelse af dopamin, der udskilles i det synaptiske spalte. Denne proces kan blokeres af phenamin, antikolinergiske midler og antihistaminer, nogle stoffer, der bruges til at behandle parkinsonisme. Aktivering af α2-adrenoreceptorer af chromaffinceller og presynaptiske neuroner, dopamin er involveret i reguleringen af ​​K.s sekretion.Dopamins funktion realiseres på grund af specifikke dopaminreceptorer, der findes i de mesenteriske, renale kar, hjertets kar og kar i bunden af ​​hjernen. Femoralarterier, hudskibe og knoglemuskler er følsomme over for dopamin. Aktiviteten af ​​dopaminreceptorer forbedres med apomorphin, tetrahydropapaverin; haloperidol blokerer dopaminreceptorer. Dopamin aktiverer α- og ß-adrenerge receptorer svagere end andre katekolaminer.

Dopamin forårsager en stigning i hjertets ydelse, ekspansion af nyrens blodkar og en stigning i renal blodstrøm, en stigning i glomerulær filtrering, urinproduktion, urinudskillelse af kalium og natrium, forbedrer blodgennemstrømningen i hjertets mesenteriske og koronar kar og kan også have en vasodilaterende virkning. Ved at stimulere glycogenolyse og hæmme vævsudnyttelse af glukose forårsager dopamin en stigning i blodsukkerkoncentrationen. Det stimulerer dannelsen af ​​væksthormon og dets koncentration i blodet, men hæmmer sekretionen af ​​prolactin. Utilstrækkelig syntese af dopamin i striopallidarsystemet forårsager nedsat motorisk funktion - Parkinsonismesyndrom og Hyperkinesis. En kraftig stigning i udskillelsen af ​​dopamin og dets metabolitter i urinen observeres med hormonaktive tumorer, der stammer fra vævene i det perifere nervesystem såvel som med indgivelsen af ​​medikamentet levodopa (L-DOPA). Med hypovitaminose B6, observeret for eksempel ved kronisk alkoholisme, øges indholdet af dopamin i hjernevævet, dets metabolitter vises, som er fraværende i normen.

I blodet er det normale indhold af fri dopamin ca. 140 pg / ml. Koncentrationen af ​​dets parrede forbindelser (konjugater) med svovlsyre og glucuronsyrer i blodet er 0,2–3,2 ng / ml, i den daglige mængde urin indeholder 75–200 μg fri dopamin, konjugeret - 65–400 μg. Ved parkinsonisme bemærkes et fald i dopaminudskillelse. Tilstedeværelsen af ​​sympatoblastom bekræftes ved øget udskillelse af dopamin i urinen (2-10 gange højere end normalt).

Dopamin, der indføres i kroppen udefra, trænger dårligt ind i blod-hjerne-barrieren, derfor introduceres L-DOPA i behandlingen af ​​parkinsonisme, hvorfra dopamin dannes i kroppen: der er etableret en direkte forbindelse mellem koncentrationen af ​​dopamin i blodet og den fysiologiske aktivitet af dette lægemiddel.

Norepinephrin (norepinephrine) syntetiseres af chromaffincellerne i binyremedulla og sympatiske neuroner. Dets sekretion og frigivelse i blodbanen forbedres af stress, blødning, hårdt fysisk arbejde og andre situationer, der kræver hurtig justering af hæmodynamik. Specialiserede noradrenerge neuroner danner kerner i medulla oblongata, midthjernen og diencephalon og i området med hjernebroen (se hjerne). Fordi noradrenalin har en stærk vasokonstriktoreffekt, dens frigivelse i blodet spiller en nøglerolle i reguleringen af ​​hastigheden og volumenet af blodgennemstrømningen. Ved allergiske reaktioner af en øjeblikkelig type (se Allergi) udskilles norepinephrin som adrenalin i blodet i øgede mængder. Normalt indeholder blodet 104-548 ng norepinephrin i 1 liter, og den daglige mængde urin er 0-100 mcg. En stigning i indholdet af noradrenalin i urinen bemærkes med kromaffinom (10-100 gange), hjerteinfarkt (hjerteinfarkt), sympatoblastom (2-10 gange), fase I hypertension (latent), renal hypertension, traumatisk hjerneskade, hypertensiv form vegetativ-vaskulær dystoni (vegetativ-vaskulær dysfunktion), manisk fase af manisk-depressiv psykose, kronisk alkoholisme osv. Et fald i frigivelsen af ​​noradrenalin i urinen ledsager nyresvigt, et depressivt stadium af manisk-depressiv psykose, myasthenia gravis.

Adrenalin (epinephrin) syntetiseres hovedsageligt i kromaffincellerne i binyremedullaen fra dopamin og norepinephrin. Sekretion af adrenalin og dets frigivelse i blodbanen forbedres i de tilfælde, hvor det er nødvendigt med hurtig adaptiv omstrukturering af stofskiftet (f.eks. Under stress, hypoglykæmiske tilstande osv.). Adrenalin udviser hovedsageligt de såkaldte metaboliske virkninger - det øger vævets iltforbrug, glukosekoncentration i blodet, øger hastigheden og volumenet af blodgennemstrømning i leveren. Normalt indeholder blodet i gennemsnit 0,13 mikrogram adrenalin pr. Liter og i den daglige mængde urin - 1-15 mikrogram. En stigning i urinudskillelse påvises med kromaffinom (10-100 gange sammenlignet med normen), sympatoblastom (2-10 gange), fase I hypertension, hypertensiv krise, renal hypertension, hypertensiv form af vegetativ-vaskulær dystoni, kranial og andet typer traumer, manisk fase af manisk-depressiv psykose, akut periode med hjerteinfarkt, kronisk alkoholisme. Udskillelse af adrenalin med urin mindskes ved nyresvigt, det depressive stadium af manisk-depressiv psykose, myasthenia gravis, myopati, hyperkinesis, migræne osv..

Katekolaminpræparater, der hovedsageligt bruges til lindring af astmaanfald i bronkier, allergisk rhinitis, med kollaps, overdosis insulin og andre tilstande, se Adrenergiske blokeringsmidler, Adrenomimetiske midler.

Bibliografi: Vasiliev V.N. og Chugunov V.S. Sympatisk-binyre aktivitet under forskellige funktionelle betingelser for en person, M., 1985; Clinical Assessment of Laboratory Tests, red. GODT. Gitsa, pr. fra engelsk, s. 200, M., 1986; Rosen V.G. Fundamentals of Endocrinology, p. 289, M., 1984; Starkova N.T. Klinisk endokrinologi (problemer med farmakoterapi), M., 1983.

II

CatecholamogNy (syn: pyrocatechinaminer, phenylethylaminer)

fysiologisk aktive stoffer relateret til biogene monoaminer, som er formidlere (norepinephrin, dopamin) og hormoner (adrenalin, norepinephrin).